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        從8億到10億美元,解讀屢創“吸金”新高的PD-1抗體
        2015-12-16
        來源:生物探索
        點擊數: 9941          作者:未知
        • 2015年9月1日,江蘇恒瑞醫藥公司與美國Incyte公司達成協議,恒瑞醫藥將具有自主知識產權的pd-1單克隆抗體(代號“shr1210”,用于腫瘤免疫治療)項目有償許可轉讓給美國incyte公司。此次許可轉讓將為恒瑞帶來可達7.95億美金的收益,并首次實現了中國企業從進口美國醫藥技術變成出口創新藥技術的轉變。

          2015年10月12日, 信達生物制藥(蘇州)有限公司與美國禮來制藥達成3個腫瘤免疫治療雙特異性抗體藥物的全球開發合作協議,里程碑付款總金額超過10億美元,成為國內迄今為止金額最大的生物醫藥國際合作項目。此次合作涉及3個新型雙特異性腫瘤免疫治療抗體,三個抗體均使用來自信達生物自主研發的PD-1單抗。

          【腫瘤免疫治療】

          腫瘤細胞在其發生發展的過程中,由于細胞基因突變等原因,表達一些新的腫瘤相關抗原。這些新抗原作為“非己”物質,可以被機體的免疫系統識別并通過天然和獲得性免疫機制殺傷腫瘤。正常情況下,機體依賴完整的免疫機制來有效地監視和排斥癌變細胞,因此絕大多數個體不出現腫瘤。若癌變細胞因某些原因逃避免疫的監視排斥而增殖到一定程度時,腫瘤的發生便不可避免。另外腫瘤細胞還存在免疫逃逸。除免疫原性低導致機體不能有效免疫應答外,腫瘤細胞還可憑借多種方式逃避免疫系統的監控而生長增殖。腫瘤免疫治療是提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性,激發和增強機體抗腫瘤免疫應答,并應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內,協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。

          【PD-1作用機制】

          腫瘤特異性細胞毒T細胞到達腫瘤部位后,通過TCR(T細胞抗原受體)識別腫瘤細胞,釋放INF-γ(干擾素γ)以及T細胞顆粒殺傷腫瘤細胞。CTLA-4(cytotoxic T lymphocyteassociated antigen 4,細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4)是參與激活或抑制T細胞免疫反應的重要分子。多項研究表明,CTLA-4抗體在晚期黑色素瘤患者的治療上產生了明顯的效果。PD-1(programmed cell death protein1,程序性細胞死亡蛋白1,也被稱為PDCD1)與CTLA-4同屬于抑制性免疫受體,目前已知有兩個配體:PD-L1和PD-L2。

          PD-1與PD-L1/PD-L2結合后,能夠抑制初始T細胞的活化及效應T細胞的功能,誘導調節T細胞的產生并維系調節T細胞的抑制功能。另外,PD-L1也可與APC上的CD80結合,抑制免疫應答。PD-1和CTLA-4雖然都為抑制性免疫受體,但CTLA-4主要在淋巴結內APC誘導T細胞活化的階段發揮作用,而PD-1是在腫瘤部位T細胞的效應階段發揮作用。以上研究表明PD-1抑制性抗體的抗瘤活性有可能優于CTLA-4抑制性抗體,且副作用更小,而PD-1抑制性抗體、PDL1抑制性抗體、CTLA-4抑制性抗體以及腫瘤疫苗之間很可能有協同作用。

          目前已發現PD-L1 在肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌、惡性黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腎細胞癌以及尿路上皮癌等腫瘤組織中高表達。在正常的肺、子宮、腎、結腸或皮膚(痣)組織中沒有表達或低表達。Baral 等發現PD-L1的表達與腫瘤的預后相關。目前也有證據表明,PD-1 的另一個配體PD-L2 在人類腫瘤組織中也有表達。

          【PD-1抗體藥物研究進展】

          目前正在研發的PD-1抑制性抗體有Nivolumab(BMS-936558)、Lambrolizumab (MK-3475)、Pidilizumab(CT011)和AMP224等。PD-L1抑制性抗體有BMS-936559(MDX1105)、 MPDL3280A、MEDI4736和MSB0010718C等。

          Nivolumab是一個完全人源化的IgG4單克隆抗體,用于治療癌癥和慢性病毒性感染,包括丙型肝炎病毒(HCV)。Nivolumab由百時美施貴寶公司和小野制藥公司共同開發。近日,百時美施貴寶對外宣布,公司PD-1免疫療法Opdivo獲得美國FDA批準,用于既往曾接受過抗血管生成療法的晚期腎細胞癌(RCC)患者。據醫藥市場調研機構EvaluatePharma預測,Opdivo(Nivolumab)將成為PD-1/PD-L1領域最成功的免疫療法,2020年銷售額將達到88億美元。

          Nivolumab適應癥所處階段

          默克制藥公司開發的pembrolizumab,是人源化IgG4單克隆抗體,為腫瘤治療的靜脈制劑,尤其是惡性黑色素瘤。Pembrolizumab旨在動員患者自身的免疫系統來殺死腫瘤細胞。該劑選擇性阻斷PD-L1和PD-1蛋白分子配體,使腫瘤特異性T細胞的活化。Pembrolizumab是美國第一個批準的抗PD-1療法,用于治療惡性黑色素瘤。據醫藥市場調研機構EvaluatePharma預測, Keytruda(pembrolizumab)2020年銷售額將達到55億美元。

          Pembrolizumab適應癥所處階段

          從8億到10億美元,解讀屢創“吸金”新高的PD-1抗體

          Incyte公司的Incshr 1210是一個用于治療實體瘤的PD-1單克隆抗體,授權于江蘇恒瑞醫藥。目前該藥在中國處于臨床前階段,計劃在澳大利亞進行I期實驗。

          【專利分析】

          1、 技術布局

          從PD-1抗體專利技術布局來看,抗體專利申請量最多,其次是抗受體、抗腫瘤藥、DNA重組技術、受體表面抗原等。

          從權利人來看,專利最多的公司ono pharmaceutical co., ltd.和dana-farber cancer institute, inc.專利申請覆蓋了所有技術領域,ono pharmaceutical co., ltd.在抗受體技術領域專利量最多,dana-farber cancer institute, inc.在抗體技術領域申請專利最多……

          從8億到10億美元,解讀屢創“吸金”新高的PD-1抗體

          2、 市場布局

          從PD-1抗體專利市場布局來看,美國是各大藥企最重要的市場,各申請人在美國共布局了156件專利,基本覆蓋全部技術類別,其次歐洲、日本和中國也是各大藥企競相追逐的市場,除了這些熱門市場,在奧地利、阿根廷、秘魯、波蘭等國均有專利布局。

          2015年9月1日,江蘇恒瑞醫藥公司與美國Incyte公司達成協議,恒瑞醫藥將具有自主知識產權的pd-1單克隆抗體(代號“shr1210”,用于腫瘤免疫治療)項目有償許可轉讓給美國incyte公司。此次許可轉讓將為恒瑞帶來可達7.95億美金的收益,并首次實現了中國企業從進口美國醫藥技術變成出口創新藥技術的轉變。

          2015年10月12日, 信達生物制藥(蘇州)有限公司與美國禮來制藥達成3個腫瘤免疫治療雙特異性抗體藥物的全球開發合作協議,里程碑付款總金額超過10億美元,成為國內迄今為止金額最大的生物醫藥國際合作項目。此次合作涉及3個新型雙特異性腫瘤免疫治療抗體,三個抗體均使用來自信達生物自主研發的PD-1單抗。

          【腫瘤免疫治療】

          腫瘤細胞在其發生發展的過程中,由于細胞基因突變等原因,表達一些新的腫瘤相關抗原。這些新抗原作為“非己”物質,可以被機體的免疫系統識別并通過天然和獲得性免疫機制殺傷腫瘤。正常情況下,機體依賴完整的免疫機制來有效地監視和排斥癌變細胞,因此絕大多數個體不出現腫瘤。若癌變細胞因某些原因逃避免疫的監視排斥而增殖到一定程度時,腫瘤的發生便不可避免。另外腫瘤細胞還存在免疫逃逸。除免疫原性低導致機體不能有效免疫應答外,腫瘤細胞還可憑借多種方式逃避免疫系統的監控而生長增殖。腫瘤免疫治療是提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性,激發和增強機體抗腫瘤免疫應答,并應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內,協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。

          【PD-1作用機制】

          腫瘤特異性細胞毒T細胞到達腫瘤部位后,通過TCR(T細胞抗原受體)識別腫瘤細胞,釋放INF-γ(干擾素γ)以及T細胞顆粒殺傷腫瘤細胞。CTLA-4(cytotoxic T lymphocyteassociated antigen 4,細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4)是參與激活或抑制T細胞免疫反應的重要分子。多項研究表明,CTLA-4抗體在晚期黑色素瘤患者的治療上產生了明顯的效果。PD-1(programmed cell death protein1,程序性細胞死亡蛋白1,也被稱為PDCD1)與CTLA-4同屬于抑制性免疫受體,目前已知有兩個配體:PD-L1和PD-L2。

          PD-1與PD-L1/PD-L2結合后,能夠抑制初始T細胞的活化及效應T細胞的功能,誘導調節T細胞的產生并維系調節T細胞的抑制功能。另外,PD-L1也可與APC上的CD80結合,抑制免疫應答。PD-1和CTLA-4雖然都為抑制性免疫受體,但CTLA-4主要在淋巴結內APC誘導T細胞活化的階段發揮作用,而PD-1是在腫瘤部位T細胞的效應階段發揮作用。以上研究表明PD-1抑制性抗體的抗瘤活性有可能優于CTLA-4抑制性抗體,且副作用更小,而PD-1抑制性抗體、PDL1抑制性抗體、CTLA-4抑制性抗體以及腫瘤疫苗之間很可能有協同作用。

          目前已發現PD-L1 在肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、肝細胞癌、惡性黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腎細胞癌以及尿路上皮癌等腫瘤組織中高表達。在正常的肺、子宮、腎、結腸或皮膚(痣)組織中沒有表達或低表達。Baral 等發現PD-L1的表達與腫瘤的預后相關。目前也有證據表明,PD-1 的另一個配體PD-L2 在人類腫瘤組織中也有表達。

          【PD-1抗體藥物研究進展】

          目前正在研發的PD-1抑制性抗體有Nivolumab(BMS-936558)、Lambrolizumab (MK-3475)、Pidilizumab(CT011)和AMP224等。PD-L1抑制性抗體有BMS-936559(MDX1105)、 MPDL3280A、MEDI4736和MSB0010718C等。

          Nivolumab是一個完全人源化的IgG4單克隆抗體,用于治療癌癥和慢性病毒性感染,包括丙型肝炎病毒(HCV)。Nivolumab由百時美施貴寶公司和小野制藥公司共同開發。近日,百時美施貴寶對外宣布,公司PD-1免疫療法Opdivo獲得美國FDA批準,用于既往曾接受過抗血管生成療法的晚期腎細胞癌(RCC)患者。據醫藥市場調研機構EvaluatePharma預測,Opdivo(Nivolumab)將成為PD-1/PD-L1領域最成功的免疫療法,2020年銷售額將達到88億美元。

          Nivolumab適應癥所處階段

          默克制藥公司開發的pembrolizumab,是人源化IgG4單克隆抗體,為腫瘤治療的靜脈制劑,尤其是惡性黑色素瘤。Pembrolizumab旨在動員患者自身的免疫系統來殺死腫瘤細胞。該劑選擇性阻斷PD-L1和PD-1蛋白分子配體,使腫瘤特異性T細胞的活化。Pembrolizumab是美國第一個批準的抗PD-1療法,用于治療惡性黑色素瘤。據醫藥市場調研機構EvaluatePharma預測, Keytruda(pembrolizumab)2020年銷售額將達到55億美元。

          Pembrolizumab適應癥所處階段

          從8億到10億美元,解讀屢創“吸金”新高的PD-1抗體

          Incyte公司的Incshr 1210是一個用于治療實體瘤的PD-1單克隆抗體,授權于江蘇恒瑞醫藥。目前該藥在中國處于臨床前階段,計劃在澳大利亞進行I期實驗。

          【專利分析】

          1、 技術布局

          從PD-1抗體專利技術布局來看,抗體專利申請量最多,其次是抗受體、抗腫瘤藥、DNA重組技術、受體表面抗原等。

          從權利人來看,專利最多的公司ono pharmaceutical co., ltd.和dana-farber cancer institute, inc.專利申請覆蓋了所有技術領域,ono pharmaceutical co., ltd.在抗受體技術領域專利量最多,dana-farber cancer institute, inc.在抗體技術領域申請專利最多……

          從8億到10億美元,解讀屢創“吸金”新高的PD-1抗體

          2、 市場布局

          從PD-1抗體專利市場布局來看,美國是各大藥企最重要的市場,各申請人在美國共布局了156件專利,基本覆蓋全部技術類別,其次歐洲、日本和中國也是各大藥企競相追逐的市場,除了這些熱門市場,在奧地利、阿根廷、秘魯、波蘭等國均有專利布局。

          從8億到10億美元,解讀屢創“吸金”新高的PD-1抗體

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